2021年3月9日，美国休斯敦卫理公会医院的易庆团队在Cell Metabolism期刊上发表文章CD36-mediated ferroptosis dampens intratumoral CD8+ T cell effector function and impairs their antitumor ability，发现肿瘤环境中的胆固醇可以诱导CD8+T细胞CD36表达的升高，进而摄取过多的脂肪酸，引发了脂质氧化损伤和铁死亡，导致了其杀伤性功能的丧失，促进了肿瘤的生长。抑制CD8+T细胞的铁死亡或者CD36的表达可以恢复CD8+T细胞的杀伤性功能，此外，通过外源输入CD36缺失的CD8+T 细胞， 结合PD1的联合免疫治疗，显著增强了CD8+T细胞的抗肿瘤作用。研究人员首先通过对黑色素肿瘤病人的CD8+T细胞进行分析，发现在存活周期短的病人中，CD8+T细胞的CD36表达更高。此外，在多发性骨髓瘤患者中，CD36的表达与肿瘤的进展正相关。而在小鼠黑色素瘤和多发性骨髓瘤模型中，CD36的表达也与肿瘤进展正相关，并且CD36缺失的小鼠肿瘤生长更慢，进一步研究发现，CD36会影响CD8+T细胞分泌杀伤性的细胞因子，从而影响CD8+T细胞的抗肿瘤作用。
在探索CD36如何调节CD8+T细胞功能的机制研究中，研究人员通过RNA-Seq和单细胞测序分析发现，CD36的表达与脂质过氧化和铁死亡密切相关。铁死亡主要是由于细胞内的脂质过氧化物的堆积引起的。CD36通过摄取肿瘤环境中的脂肪酸，尤其是多不饱和脂肪-花生四烯酸，导致了CD8+T细胞内脂质过氧化物的堆积，铁离子含量升高，铁死亡过程增多，杀伤性的细胞因子分泌减少。通过阻断CD36的表达，或者添加铁死亡的抑制剂，可以显著减少CD8+T细胞内脂质过氧化物的含量，增加杀伤性分泌分子的表达，恢复细胞的功能。为了进一步贴合临床治疗效果，研究人员对黑色素瘤负荷小鼠进行免疫治疗。试验结果表明，过继性疗法输入CD36缺失或者铁死亡抑制剂处理的CD8+T细胞，可以显著延长CD8+T细胞在体内的存活时间，获得更好的抗肿瘤效果。此外，如果与PD1进行联合免疫治疗，可以进一步抑制肿瘤的生长，延长小鼠的存活周期。综上，这项研究证明了在肿瘤发生过程中，CD8+T细胞CD36表达升高，细胞内脂质氧化物堆积，从而引起CD8+T细胞铁死亡增加，杀伤性分泌因子减少，抗肿瘤功能减弱。靶向CD36和铁死亡可能是提高CD8+T细胞免疫疗法的抗肿瘤功效的有效策略，为临床治疗提供了新思路。这一成果由美国休斯敦卫理公会医院易庆教授指导，是文章的通讯作者。文章的第一作者是马醒哲、肖柳玲、刘林涛。https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.02.015
